Annual Review of Neuroscience综述：小胶质细胞和神经发育障碍
小胶质细胞（microglia）系神经组织中唯一来源于中胚层的细胞。此细胞在中枢神经系统内分布较少。在灰质内多位于神经元胞体附近或在小血管周围，在白质内也可见到。小胶质细胞具有多突触及可塑性的特点，为中枢神经系统内固有的免疫效应细胞，在中枢神经系统的生理过程中发挥着极其重要的作用。
首先，小胶质细胞对于神经系统的正常发育是必需的。在大脑发育的早期阶段，约20%～80%具有长投射轴突的神经元发生凋亡并迅速被清除，激素、神经递质或分泌的蛋白质等细胞外信号可与神经元上的特异性受体结合，促进神经元的存活或启动神经元发生程序性细胞死亡，从而对中枢神经系统内神经元的数量进行调控。
功能障碍可能在神经发育障碍（NDD）的病理病因中发挥作用。最近，弗吉尼亚大学医学院神经科学系Ukpong B. Eyo教授课题组在国际著名期刊Annual Review of Neuroscience发表题为“Microglia and Neurodevelopmental Disorders”的综述文章。
在这篇综述中，首先概述了小胶质细胞是如何在发育中的大脑和神经元回路的塑造中发挥作用的。为了提供一个小胶质细胞生物学破坏如何影响NDD发展的例子，还强调了小胶质细胞失调与自闭症谱系障碍发病机制的相关证据。
近年来，人们对肠道微生物群如何塑造微神经胶质生物越来越感兴趣。在这篇综述的最后一部分，重点介绍了这一新兴的小胶质细胞研究领域，并讨论了目前认为微生物依赖性的小胶质细胞生物学调节是如何影响NDD进展的。
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小胶质细胞在发育过程中
诱导神经元细胞死亡
发育中的大脑有一个众所周知的特征，那就是最初产生的神经元过多。在大脑发育早期会有系统地减少。这是精心安排的过度削减神经元的方式被称为程序性细胞死亡（PCD）。PCD并促进适当的神经元连接。小胶质细胞诱导PCD的证据首次在发育中的雏鸡中提供。
视网膜小胶质细胞表达神经营养生长因子（NGF）。虽然NGF传统上是一种神经营养因子，但在这种情况下，这些小胶质细胞是NGF的唯一来源，足以诱发PCD。
同样，在老鼠的脊髓中，有小胶质细胞在胚胎发育过程中被发现可以促进运动神经元的死亡。小胶质细胞通过释放肿瘤坏死因子-alpha发挥了这一作用。此外，在出生后的小鼠小脑中，发现巨噬细胞通过释放超氧化物离子诱导小脑的神经元死亡。因此，有强有力的证据表明，小胶质细胞利用释放多种因子诱导PCD。
小胶质细胞在发育过程中
促进神经元存活
小胶质细胞在发育过程中也能促进神经元存活。在出生后早期发育过程中使用米诺环素的小胶质细胞增加皮质神经元细胞死亡。此外，随后的报告发现大量广泛的死亡与米诺环素治疗有关。在这种情况下，包括C-X3-C motif趋化因子受体1（CX3CR1）调节的释放胰岛素生长因子1。因此，小胶质细胞调节神经元死亡和促进神经元在发育过程中存活。
小胶质细胞发育过程中
清除的神经组分
在发育过程中，小胶质细胞也参与了整个神经元细胞和碎片的清除。证据表明，小胶质细胞不仅可以清除已经死亡的神经元（次级清除或吞噬），但也清除其他存活的神经元（初级清除）。在发育中的大鼠和猕猴皮层中，小胶质细胞清晰可见神经前体细胞。这一独特的过程的可能机制涉及酪氨酸激酶的TYRO3、AXL和MERTK (TAM)家族。在小鼠小脑中，发现小胶质细胞吞噬神经元，提示诱导死亡后对细胞组分进行清理。
同样，DNAX激活蛋白12（DAP12）和补体依赖的机制调节神经元的死亡以及围产期海马体的清理。因此，小胶质细胞在发育过程中吞噬神经元和神经前体，以调节神经元回路的形成。
最近的证据也表明，小胶质细胞清除其他神经组分。例如，小胶质细胞调节发育中的小鼠视网膜中的星形胶质细胞数量。小胶质细胞在选择性消除中也起着重要作用，髓鞘和其他存活的少突胶质细胞祖细胞以CX3CR1依赖的方式导致髓鞘变薄。此外，神经元还指导细胞外的小胶质细胞清除。
海马体中的基质（ECM）随后调节树突棘的调节和恐惧记忆。该机制涉及神经元来源的IL-33信号通过小胶质细胞IL-33受体IL1RL1来促进ECM清除。同样，小胶质细胞调节围神经网络（PNN），这是ECM的组成部分可以指导突触的稳定。ECM本身是受限制的突触可塑性。
总 结
由于普遍缺乏有效的治疗干预措施，非传染性疾病仍然令人担忧。考虑到这些疾病中日益增长的神经免疫相互作用、改变和贡献的证据，小胶质细胞作为可能的细胞目标被关注的调控疾病进展。
对NDD中小胶质细胞作用的理解存在许多问题，但是以上提供的证据表明，这些研究方向是有希望的，需要下一代神经科学研究人员的继续探索。
参考文献
Lukens JR, Eyo UB. Microglia and Neurodevelopmental Disorders. Annu Rev Neurosci. 2022 Apr 18. doi: 10.1146/annurev-neuro-110920-023056. Epub ahead of print. PMID: 35436413.
编译作者：Dr.Hu（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）